大肠癌是消化道常见恶性肿瘤，其发病过程中存在许多原癌基因的激活和抑
癌基因的失活。c-met是一种由c-met原癌基因编码的蛋白产物，为肝细胞生长因子
受体，具有酪氨酸激酶活性，与多种癌基因产物和调节蛋白相关，参与细胞信息传
导、细胞骨架重排的调控，是细胞增殖、分化和运动的重要因素。目前认为，c-m
et与多种癌的发生和转移密切相关，研究表明，许多肿瘤病人在其肿瘤的发生和转
移过程中均有c-met过度表达和基因扩增。本文就c-met在大肠肿瘤中的作用作一综
述。

1 c-met基因的结构和功能

1984年cooper在研究人骨肉瘤hos细胞系时，克隆出了一个具有转化活性的片
段，定名为c-met ［1］ 。c-met位于人类7号染色体长臂（7q31）。c-met基因大
小约110kb，包括21个外显子。启动子区域有许多调控序列，如il-6和hgf等 ［2］
。在不同组织和细胞系中c-met的转录产物有多种。如9.0、7.0、6.0、5和3.5的
mrna，这可能是由于转录的启始位点及剪切的方式不同造成的。各种转录产物的功
能尚不清楚，但某些转录产物只在特定的癌组织中出现，因此，这些转录产物可能
与特定组织的癌变有关。9.0kb转录产物较普遍存在，是编码正常膜受体的转录产
物。其前体蛋白分子量为140kd，经糖基化作用产生170kd的糖蛋白。进而切割成5
0kd的α亚基和145kd的β亚基，两个亚基以二硫键相连形成190kd的成熟受体蛋白
。成熟的受体蛋白位于细胞膜上。β亚基有胞外区、跨膜区和胞内区。α亚基只有
胞外部分，借助于二硫键附于β亚基上。α亚基和β亚基的胞外区是配体识别部位
，而胞内部分具有酪氨酸激酶活性。c-met受体的配体是肝细胞生长因子（hepato
cyte growth factor，hgf），也称为离散因子（scatter facˉtor）。由于c-me
t在不同细胞、不同分化阶段作用的底物不同，使其在特定的条件下表现出多种功
能:（1）促进肝细胞、内皮细胞和黑色素细胞的分裂;（2）引起上皮细胞的分散，
在胚胎发育过程中控制细胞的移动;（3）诱导细胞形态变化［3］ 。

2 c-met的激活及其与癌变的关系

2.1 依赖hgf的激活机制 在肿瘤细胞中有许多分子机制可以激活c-met，最常
见的方式是通过hgf和c-met结合发挥作用。hgf和c-met结合导致受体自身磷酸化，
增强了c-met酪氨酸激酶的活性，导致多种底物蛋白的酪氨酸磷酸化。如磷脂酸cr
、p13-k、生长因子受体结合蛋白-1、生长因子受体结合蛋白-2和信号转导与转录
因子-3等 ［4］ 。在生理情况下，c-met受体和hgf短暂结合发挥生理效应。在肿
瘤组织同时高表达hgf和c-met，形成正反馈，导致肿瘤的无限生长和侵袭行为。这
种正反馈已经在神经胶质瘤、骨肉瘤、乳腺癌等恶性肿瘤中得到证实 ［5，6］ 。
hgf和c-met同时高表达的肿瘤恶性程度高，预后不良。在生理情况下hgf并非是自
分泌的，而是以旁分泌的方式发挥生理效应，间充质细胞产生hgf，hgf再结合于表
达c-met的上皮细胞或其他细胞，激活c-met发挥效应。同样的，表达c-met的肿瘤
细胞可以基质细胞分泌hgf发挥作用。然而，hgf是以单链的形式由细胞分泌的酶原
形式，它必须经过酶的作用成为活性的hgf，许多丝氨酸酶如尿激酶型纤溶酶原激
活物，凝血因子xii等都可活化hgf，在有些肿瘤中已经得到证实 ［6］。

2.2 不依赖hgf配体的机制 c-met可以不依赖hgf而被激活，特别是在met过度
表达的肿瘤。met蛋白的高表达可能是由于c-met基因的扩增、转录增强或转录后机
制。cooper首次克隆出的met基因就是重排后的激活形式，它是1号染色体的启动子
和tpr基因序列的n末端与7号染色体met序列的c末端形成的嵌合基因tpr-met，这个
嵌合基因编码的细胞质蛋白包括tpr编码的亮氨酸拉链区和met编码的酪氨酸激酶区
，由于亮氨酸拉链区的存在，导致met激酶持续激活，促使细胞向恶性转化 ［7］
。在结肠癌lovo细胞系，由于转录的不正常，met以单体的形式存在于细胞表面而
具有持续的酪氨酸激酶活性。在转移性黑色素瘤b16细胞系，由于细胞内磷酸化酶
的减少，met蛋白不能去磷酸化而有持续活性。met基因的点突变也可以导致met激
酶持续激活，目前，已经发现了21个点突变可以导致met激活 ［8］ 。

2.3 其他膜受体途径 最近的研究表明 ［9］ ，met激酶可以通过其它膜受体
如cd44、粘附素和ron信号传导途径等而被激活。cd44是透明质酸膜表面受体，调
节许多正常细胞活动，在肿瘤的浸润和转移中也起着重要作用。cd44通过两个机制
激活met蛋白:（1）cd44与透明质酸结合使c-met激活;（2）cd44与hgf结合，然后
再与met结合，激活met蛋白，这种效应远大于单纯的hgf效应。

3 c-met在大肠癌癌前病变的研究

kitamura等 ［10］ 发现在溃疡性结肠炎的炎症粘膜中c-met表达增高，溃疡
性结肠炎癌变粘膜c-met高表达，提示c-met的不正常表达容易导致溃疡性结肠炎癌
变。liu ［11］ 等发现在结肠腺瘤中c-met mrna也增高，提示c-met原癌基因在结
肠癌的发病早期可能起作用。

4 c-met在大肠癌中的表达

liu等 ［11］ 研究正常结肠粘膜和结肠癌中c-met mrna的表达，正常结肠粘
膜中c-met mrna明显低于结肠癌粘膜，结肠癌中c-met mrna较正常结肠粘膜中高6
倍。fuˉjita等 ［12］ 用反转录pcr的方法研究27例大肠癌和10例大肠癌肝转移
标本中c-met mrna的表达，发现大肠癌中c-met mrna的表达明显高于正常粘膜（p
<0.0001）。肝转移中的c-met mrna表达高于大肠癌原发灶中c-met mrˉna表达，
提示c-met在大肠癌肝转移中起着重要作用。ajisaka等 ［13］ 用免疫组化方法研
究了118例大肠癌病人，其中65例病人表达c-met蛋白，表达率55%，其中23例有肝
转移的大肠癌18例c-met表达阳性，表达率78%，明显高于无肝转移病人。有淋巴管
浸润的表达率为63%（48/76），明显高于无淋巴管浸润组40%（17/42），并且与临
床分期有关，从ⅰ期到ⅳ期c-met的表达阳性率增高，提示c-met蛋白在大肠癌的生
长和扩散中起着重要作用。kitamura等 ［14］ 使用定量pcr和反转录方法研究c-
met基因表达和大肠癌细胞凋亡之间的关系，在lovo人大肠癌细胞系中，用c-met互
补链寡核苷酸封闭c-met的表达，met蛋白的表达水平明显下降，与对照组相比，减
少血清培养更容易导致凋亡，进一步研究发现met蛋白是通过介导抗凋亡基因bcl-
w的表达来阻止细胞凋亡。fazekas等 ［15］ 在scid鼠中用有不同肝转移潜能的人
大肠癌细胞系ht29、ht25、widr研究的hgf和c-met在大肠中的发病机制，发现ht2
5和widr表达完整的c-met基因和转录产物c-met蛋白，非转移细胞系ht29，仅表达
c-met蛋白的c末段胞浆内β链。

5 c-met与大肠癌的治疗和预后

癌症的发生是一个复杂的过程，存在许多分子机制。由于c-met在恶性肿瘤中
的重要作用，因此，通过某些分子途径来抑制c-met的过度表达，有可能抑制恶性
肿瘤的增殖和转移。wielenga ［9］ 等研究表明大肠癌组织较正常大肠hgf明显增
高，提示hgf依赖的met激活机制在大肠癌的发生中起着重要作用。现在针对hgf/c
-met途径的恶性肿瘤防治研究仍处于基础研究阶段。1997年，date等通过对重组h
gf进行裂解发现了一种新的hgf拮抗剂，命名为nk4，nk4可以与c-met结合，竞争性
完全抑制hgf/c-met系统的信号转导，从而抑制hgf所诱导的细胞增殖、运动和形态
形成等，体外研究 ［16］ 证实nk4可抑制hgf诱导的结肠癌细胞的运动和侵袭。c
-met受体在正常的细胞发育和分化中也起着重要作用，如何抑制c-met的负面效应
而不影响c-met的正常功能尚有待进一步研究。庄小强等 ［17］ 报道，c-met原癌
基因的高表达病人预后不良，c-met原癌基因的突变可作为判断胃癌预后一个新的
重要指标。在大肠癌c-met与预后的研究比较少，wielenga等 ［9］ 报道，c-met
和cd44同时高表达的病人预后不良。c-met能否成为大肠癌预后的新指标尚有待进
一步研究。

6 结语

大肠癌发生机制相对于其他恶性肿瘤来说较为清楚，但仍有许多问题尚未解
决，特别是早期发生阶段的机制还不清楚。众多研究提示c-met在大肠癌发病早期
起着重要作用，因此研究c-met蛋白对大肠癌有着重要意义。现在对met蛋白在癌症
中的作用研究已经取得了很大进展，但仍有一些问题。首先，met蛋白在各种癌症
中失调机制需要进一步临床和基础研究，met蛋白的失调可能是met基因的突变、重
排或扩增，也可能是其他分子机制导致的met蛋白失调，研究met信号途径在正常细
胞中调控和在肿瘤中的失调机制，可能为治疗癌症提供新的思路。另外，met 蛋白
的三维空间结构需要进一步研究。最后，met蛋白与其他癌基因在癌症中的相互关
系仍待进一步明确。